ベースは『ロックマンエグゼ4』、『ロックマンエグゼ5』。基本的に前作と同じ設定を引き継いでいる（以降のシリーズも同様）。危険な惑星の抹殺を使命とする地球外ナビ・デューオが現れる。前作の事件で、デューオは地球を危険な惑星だと判断した。しかし、デューオは人間とネットナビが融合するクロスフュージョンに興味を持ち、人類の未来を見届けたいと考え、熱斗とロックマンに試練を課す。地球抹殺までの猶予を与え、それを回避したければ試練を乗り越えよと言う。熱斗とロックマンたちの新たな戦いが始まる。

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